Na década de 1920, o Sr. MacDowell, um astrólogo talentoso, imediatamente detectou um ser sobrenatural ao entrar em sua nova casa na Escócia. Ele reuniu médiuns eminentes de sua época para uma sessão extraordinária, e eles têm sete horas para fazer contato com o fantasma e investigar quaisquer pistas que ele possa fornecer para desvendar um antigo mistério. Incapaz de falar, o fantasma amnésico se comunica com os médiuns por meio de visões, que são representadas no jogo por cartas ilustradas. Os médiuns devem decifrar as imagens para ajudar o fantasma a lembrar como foi assassinado: Quem cometeu o crime? Onde isso aconteceu? Qual arma causou a morte? Quanto mais os médiuns cooperarem e adivinharem bem, mais fácil será pegar o culpado certo. Entre na mansão do Sr MacDowell como o fantasma ou como convidado, ou seja, um dos seis médiuns. Qualquer que seja sua decisão, o tempo é curto. Diante de você muitas opções são abertas, muitos suspeitos, locais e armas que podem ter sido usadas, mas apenas o fantasma sabe a verdade. Você não está sozinho, ao longo dessa jornada, outros médiuns estão tentando resolver o mistério, cada um deles receberá dicas e terá o próprio caminho a seguir, mas é permitido que vocês se ajudem. Um palpite bem dado, uma dica certa, e você estará um passo à frente na resolução do mistério. Ser o fantasma significa que você só poderá se comunicar através das cartas com imagens belissimamente ilustradas que terão alguma coisa a ver com o que você quer dizer, ou não. Uma mecânica de interação já apresentada por Dixit, aqui toma uma outra forma, dando um ritmo diferente ao jogo. Mysterium é um jogo cooperativo onde os jogadores tentam resolver um mistério, vencendo ou perdendo juntos. O objetivo de todos é o mesmo: desvendar a verdade por trás da morte do fantasma que assombra a mansão, permitindo que sua alma descanse em paz. Um jogo de cartas assimétrico no qual os jogadores assumem um dos dois diferentes papéis, mas compartilham de um objetivo comum. Cada um joga de acordo com o seu papel. O relógio está correndo, você só tem mais algumas horas. Resolva o Mistério!